Anales AFA Vol. 31 Nro. 2 (Julio 2020 - Octubre 2020) 67-70
Premio Luis Másperi 2019 - Física no lineal
DINÁMICA DE LAS OSCILACIONES DE ALTA FRECUENCIA EN
REGISTRO DE CRISIS EPILÉPTICA
HIGH FREQUENCY OSCILLATIONS DYNAMIC IN EPILEPTIC SEIZURES
RECORDS
M. Granado
1
, R. Baravalle
1
, F. Montani*
1
1
Instituto de Física de La Plata (IFLP) – Universidad Nacional De La Plata – CONICET, Diagonal 113
(B1900), La Plata, Buenos Aires, Argentina.
Recibido: 29/02/2020 Aceptado: 23/04/2020
https://doi.org/10.31527/analesafa.2020.31.2.67 2020 Anales AFA
Autor para correspondencia: fmontani@gmail.com
Resumen:
La epilepsia es una enfermedad neurológica crónica que afecta 1 de cada 200 personas. En el 30% de
los afectados existe una respuesta negativa ante el tratamiento farmacológico, llamándose este tipo de
epilepsia refractaria, a los cuales se les indica como tratamiento la intervención quirúrgica. El éxito de
la misma consiste en hallar el área cortical responsable de la generación de crisis, denominada zona
epiléptogena. En este trabajo se estudió el registro eléctrico de dicha zona en un paciente con epilepsia
refractaria con el objetivo de discernir los mecanismos oscilatorios subyacentes en el proceso epiléptico
y de estudiar la dinámica intrínseca de las oscilaciones cerebrales en el rango de las altas frecuencias.
Se registró la actividad neuronal para los períodos basal y preictal correspondientes a una crisis por
medio de electrodos intracerebrales implantados en el paciente para lograr una mayor resolución del
potencial de campo local. Al estimar el espectro de frecuencias usando la transformada de Fourier para
bandas de oscilación desde 0,1 Hz hasta 50 Hz y de 50 Hz hasta 500 Hz (denominadas oscilaciones de
alta frecuencia), se observó que estas últimas son muy importantes en el fenómeno epiléptico ya que
presentan una estructura de frecuencias mucho más compleja en el período preictal en comparación con
el basal.
Palabras clave: oscilaciones de alta frecuencia, período preictal, epilepsia refractaria.
Abstract:
Epilepsy is a chronic neurological disease that affects 1 in 200 people. In 30% of those affected there is
a negative response to drug treatment, called this type refractory epilepsy, which are indicated as
treatment surgical intervention. Its success consists in finding the cortical area responsible for the
generation of crisis, called the epileptogenic zone. In this work, the electrical record of this area in a
patient with refractory epilepsy was studied in order to discern the oscillatory mechanisms underlying
the epileptic process and to study the intrinsic dynamics of brain oscillations in the high frequency
range. Neural activity was recorded for the baseline and preictal periods corresponding to a crisis using
intracerebral electrodes implanted in the patient to achieve greater resolution of the local field potential.
When estimating the frequency spectrum using the Fourier transform for oscillation bands from 0,1 Hz
to 50 Hz and from 50 Hz to 500 Hz (called high frequency oscillations), it was observed that the latter
are very important in the epileptic phenomenon since they present a much more complex frequency
structure in the preictal period compared to the baseline.
Keywords: high frequency oscillations, preictal period, refractory epilepsy.
I. INTRODUCCIÓN
Epilepsia
La epilepsia es una enfermedad crónica caracterizada por la presencia de crisis recurrentes durante la
vida de quien la padece. La fisiopatología que subyace la crisis es una descarga electromagnética
hipersincrónica que ocurre en el sistema nervioso central.
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El principal tratamiento para esta enfermedad se basa en la administración de fármacos antiepilépticos,
aunque aproximadamente el 30% de los pacientes no responde a este. Este tipo de epilepsia que padece
este grupo se denomina refractaria
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y de no tratarse, se convertirá en una población de riesgo con una
importante afectación de su calidad de vida. En aproximadamente el 50% de estos casos el único
tratamiento alternativo posible es la intervención quirúrgica, que consiste en una cirugía resectiva de la
zona cortical indispensable para la generación de la crisis de epilepsia, la cual se denomina zona
epileptógena (ZE).
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Luego de ser intervenidos, entre el 60% y 80% de los pacientes permanecen libres
de crisis,
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por lo tanto es crucial para el éxito de la cirugía la disponibilidad de un robusto biomarcador
que identifique dicha zona. Actualmente se combinan diversos métodos para la correcta definición de
ZE, desde electroencefalografía, técnicas de imagen y hasta test neuropsicológicos.
Por otro lado, la ubicación de la ZE puede involucrar áreas cerebrales relevantes en el mantenimiento
de funciones superiores, donde su remoción o lesión determinará un déficit permanente y severo
afectando las actividades motoras o cognitivas de los individuos. En estos casos, la remoción de una ZE
mal definida podría poner en riesgo la calidad de vida del paciente, siendo ésta la causa más frecuente
del fracaso del tratamiento quirúrgico debido a la resección parcial de la ZE, principalmente dada por la
errónea definición de la misma, o también por estar ubicada en zonas que no pueden ser extirpadas.
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Electroencefalografía Intracraneal
En los casos de epilepsia refractaria en las cuales no es posible identificar la ZE con las técnicas
usuales, se recurre a un registro invasivo eléctrico para lograr una lectura más precisa de la actividad
cerebral, el cual se denomina electroencefalografía intracraneal (EEGi). Este procedimiento consta de
la inserción de electrodos “profundos”, los cuales son dispuestos por debajo del cráneo de manera que
queden ubicados en los sitios hipotetizados como ZE. Dichos electrodos están conformados por una
varilla larga y delgada con un diámetro del orden de los milímetros, en la cual se ubican múltiples
contactos que registran el potencial de campo local adyacente a ellos.
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Este tipo de electrodo se
implanta dentro del cerebro para poder registrar principalmente la actividad eléctrica de estructuras
subcorticales, como la amígdala o el hipocampo. En la EEGi con electrodos profundos, la cantidad y
localización de éstos queda dispuesta de acuerdo a las hipótesis que existan en referencia a la posible
ubicación de la ZE. En este procedimiento, los potenciales eléctricos son monitoreados por los
electrodos dispuestos en el espacio extracelular, los cuales registran con una resolución temporal
inferior al milisegundo. Dentro de la escala espacial de medición, la EEGi detecta alrededor de miles de
neuronas, cuyas corrientes extracelulares contribuyen a la generación del potencial de campo
fluctuante.
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Por último, dado que existe una gran dificultad en la adquisición de altas frecuencias por
otros medios, los electrodos profundos son considerados óptimos en realizar la tarea de registrar la
suma colectiva de los potenciales lentos y rápidos.
Oscilaciones de Alta Frecuencia
Las oscilaciones de alta frecuencia (HFO, del inglés High Frequency Oscillation) han surgido como
posibles marcadores biológicos para la identificación de la ZE al haberse demostrado el incremento de
estas bandas de frecuencia en los sitios registrados durante el período preictal,
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es decir,
inmediatamente antes de la manifestación de la crisis epiléptica. Estas ondas están caracterizadas por
tener una frecuencia mucho mayor a los 50 Hz y la posibilidad de medición de éstas se da de manera
óptima en registros de EEGi
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en comparación con mediciones del tipo superficial dada las limitaciones
que tienen estas últimas de no poder adquirir de manera localizada pequeñas áreas del cerebro. Esta
diferencia de probabilidad es debida particularmente a que se ha detectado que la mayor parte de la
actividad de HFO proviene de regiones acotadas.
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Las HFO se generan de forma local, y los mecanismos de sincronización que generan estas oscilaciones
deben ser lo suficientemente rápidos como para poder sincronizar la actividad eléctrica en un período
de 2 a 5 milisegundos, dentro de esta escala espacial.
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En dicha zona, la activación de una pequeña
población neuronal (o de una neurona individual) puede resultar en un rápido reclutamiento de células
interconectadas, lo que deriva en una activación sincrónica del potencial de acción, y que finalmente es
percibido en registros extracelulares como una HFO.
Sucede que en un porcentaje importante de pacientes con epilepsia refractaria intervenidos
quirúrgicamente, se ha demostrado positivamente que la extirpación del tejido cerebral que genera
HFO se encuentra relacionada con un mejor resultado posquirúrgico.
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Esto mismo da la pauta de que
las HFO pueden indicar la región de la corteza que debe eliminarse para lograr el control de las crisis.
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Consecuente a los resultados de las investigaciones y ensayos clínicos, hoy en día las HFO son
especuladas como posibles marcadores biológicos (biomarcadores) para la identificación de la ZE,
producto de haberse demostrado el incremento del poder espectral de esta banda de altas frecuencias
durante el período preictal, y contribuyendo así con la información que se cuenta para determinar la
ZE, la cual en muchos casos es insuficiente.
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II. MÉTODOS
Los registros eléctricos estudiados fueron adquiridos experimentalmente por la unidad ejecutora
“Estudios en Neurociencias y Sistemas Complejos” (ENyS) a partir de pacientes con epilepsia
refractaria y candidatos a cirugía de epilepsia en las instalaciones del Hospital de Alta Complejidad “El
Cruce”, Florencio Varela. El registro eléctrico de los pacientes fue avalado por el comité de ética del
hospital, dentro del marco de otros trabajos realizados sobre los mismos.
En primer lugar, se estudió la dinámica intrínseca de las oscilaciones cerebrales en el rango de las HFO
en un paciente con epilepsia refractaria con el objetivo de discernir los mecanismos subyacentes en el
proceso epiléptico. La señal eléctrica estudiada fue registrada por medio de EEGi para poder obtener
una mejor lectura del potencial de campo local en diferentes zonas cerebrales hipotetizadas como ZE.
Por medio de herramientas de análisis de Fourier, se examinaron las características espaciotemporales
de la señal eléctrica preictal y basal (período previo al preictal y lejano a la crisis) de una de una
determinada crisis epiléptica, en función de las distintas bandas de frecuencia estudiadas (desde 1 Hz
hasta 500 Hz). Se calculó para dichas señales la potencia espectral y la densidad espectral dado que
dichas magnitudes contribuyen al entendimiento de la dinámica del sistema, para así lograr destacar la
importancia de las HFO como biomarcadores de la crisis de epilepsia.
Filtrado por Bandas de Frecuencia
Para aumentar la resolución de la señal y eliminar el ruido, se filtró esta señal entre 1 Hz y 500 Hz
usando un filtrado desarrollado por Belitski.
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Este filtro fue seleccionado particularmente por su
versatilidad. Además del filtrado entre 1-500 Hz, se realizó también un filtro pasa banda, con las
mismas especificaciones que el anterior, donde las bandas filtradas se pueden apreciar en la Tabla 1.
TABLA 1: Bandas de frecuencias analizadas. Desde los 50 Hz hasta los 500 Hz se subdividió el
espectro en bandas de 25 Hz consecutivas, denominando a cada una de ellas HFO.
Las primeras bandas de frecuencia (de 1 Hz a 50 Hz) corresponden a las oscilaciones tradicionales,
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mientras que las bandas mayores a éstas (de 50 Hz a 500 Hz) corresponden a las HFO, las cuales se
subdividieron en intervalos consecutivos de 25 Hz cada uno. Para poder caracterizar la dinámica de la
actividad neuronal a escala del potencial de campo local, se utilizó la transformada de Fourier para
analizar las componentes de frecuencia de las señales.
III. RESULTADOS
Se realizó el gráfico de la densidad de potencia espectral del registro basal (Fig. 1) y del registro
preictal (Fig. 2). Además, se realizó también el gráfico en conjunto de la potencia espectral del registro
basal y del registro preictal en escala logarítmica, que se puede observar en la Fig. 3.
FIG. 1: Potencia y densidad espectral durante el período basal.
FIG. 2: Potencia y densidad espectral durante el período preictal.
FIG. 3: Potencia espectral para el registro basal y preictal, en función del logaritmo de la frecuencia
multiplicado por un factor 10.
Los gráficos de la densidad espectral de potencia del registro basal y del registro preictal muestran una
clara diferencia entre ambos registros correspondiente a la magnitud del poder espectral. Para el
registro basal, se observa una alta densidad y potencia alrededor de los 50 Hz, atribuidos a la frecuencia
de línea a la que se conectan los equipos de medición. Por otro lado, la densidad espectral del registro
preictal muestra una misma intensidad en decibel respecto a la frecuencia de línea, pero también en
múltiplos impares de esta frecuencia. Si bien este comportamiento puede ser atribuido a características
técnicas de los equipos, la clara diferencia que existe en ambos registros da la pauta de que puede
existir algún fenómeno involucrado en la generación de las crisis vinculado a la dinámica mostrada en
la Fig. 2. De igual modo, pueden observarse dos picos menos densos pero con un alto poder espectral,
el primero por encima de los 200 Hz (HFO 7) y el segundo por debajo de los 450 Hz (HFO 16). Por
otro lado, el comportamiento distinguible mencionado entre los dos registros puede apreciarse en
simultáneo en la Fig. 3. En este gráfico, se pueden apreciar las diferencias notadas anteriormente y una
ley de potencia bien definida sobre el registro preictal en comparación con el basal, donde en particular
se vuelve a apreciar la existencia de un fuerte aumento de la potencia espectral alrededor de los 200 Hz.
A partir de lo visto, los gráficos realizados contribuyen a los estudios de la dinámica de las distintas
bandas de frecuencia, donde se empodera la importancia de estas dos bandas de frecuencia (HFO 7 y
HFO 16) sobre el resto, en términos del análisis espectral realizado. Al integrar toda la información y
tratar de analizar que bandas contribuyen a la comunicación e información de la red de neuronas
involucradas en la epilepsia, se observa que existe una clara tendencia informativa a partir de los 250
Hz, es decir, la actividad de las espigas y los procesos eléctricos se sincronizan en el rango de estas
frecuencias, lo cual conllevará a una alta regulación de los circuitos excitatorios y una baja regulación
de los circuitos inhibitorios coordinada por estas oscilaciones. Dado esto, es de suma importancia poner
énfasis en esta banda de frecuencia debido a que existen indicios de que gran parte de la coordinación
de los mecanismos epilépticos transcurre por medio de estas frecuencias. En base a esto podría
asociarse al papel fundamental informativo de estas bandas de frecuencia, lo cual nos permiten
señalarlas como posibles biomarcadores en cuanto al inicio del período ictal de la crisis de la epilepsia.
Por otro lado, la posibilidad de cuantificar la reproducción de la crisis, contabilizando el modo y el
lugar en donde estas comienzan a manifestarse, empodera la utilización de las herramientas provistas
por la teoría de Fourier.
IV. CONCLUSIONES
A partir del análisis realizado se puede concluir que la señal basal tuvo un comportamiento del tipo
“control” respecto de la señal preictal, en donde la dinámica observada fue distinta para las HFO,
sirviendo así de referencia. De modo opuesto, las bandas Delta a Gamma 2 muestran una dinámica
idéntica en ambos registros. Dicha situación muestra la escasa información proveniente de estas
oscilaciones para poder atribuir a las mismas alguna función correspondiente a la dinámica de su
mecanismo durante la epilepsia. Siendo aún un trabajo en progreso, restan analizar con mayor detalle
las características asociadas con los períodos preictales, estudiar la espacialidad de los mismos, para ver
la propagación de los precursores de las crisis, y estudiar más crisis en un mayor número de pacientes.
No obstante, esta metodología es una buena candidata para lograr distinguir entre período basal y
preictal, y además de lograr resaltar la importancia de las HFO en el período preictal.
AGRADECIMIENTOS
Los autores agradecen la colaboración de la Unidad Ejecutora de Estudios en Neurociencias y Sistemas
Complejos (CONICET-UNAJ-Hospital “El Cruce”) en cuanto a los registros electrofisiológicos
provistos para el estudio llevado a cabo en este trabajo.
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