Anales AFA Vol. 34 Nro. 2 (Junio 2023 - Septiembre 2023) 46-50
https://doi.org/10.31527/analesafa.2023.34.2.46
Tecnología
UN NUEVO HORIZONTE PARA MEDICIONES BIOLÓGICAS PRECISAS Y DE ALTA
EXACTITUD
A NEW HORIZON FOR PRECISE AND HIGH ACCURACY BIOLOGICAL
MEASUREMENTS
B. Tenaglia Giunta *1,2, R. Napán 1
1Instituto Nacional de Tecnología Industrial (INTI) - Metrología Física - Departamento de
Termodinámica, Av. General Paz 5445 - (B1650WAB) San Martín - Buenos Aires - Argentina
2Universidad Nacional de San Martin (UNSAM), Campus Migueletes - Av. 25 de mayo y Francia,
(B1650) San Martin – Buenos Aires - Argentina
Autor para correspondencia: * btenaglia@inti.gob.ar
Recibido: 07/07/2022; Aceptado: 15/03/2023
ISSN 1850-1168 (online)
Resumen
Pensar en la metrología como parte de la biotecnología puede resultar inimaginable. Sin embargo, en
los últimos 25 años un grupo de científicos han estado trabajando en ello, y un nuevo concepto está
ganando popularidad entre la comunidad científica: la biometrología. Por esa razón, esta publicación,
pretende acercar al lector los antecedentes científicos sobre la ciencia de las mediciones aplicada a la
biotecnología. Se hará una breve introducción del tema abordándolo con ejemplos de sus diferentes
aplicaciones para finalizar con la presentación de una definición enfocada en las ciencias de la vida.
Palabras clave: biometrología, metrología, biotecnología, magnitud, exactitud.
Abstract
Thinking of metrology as part of biotechnology can be unimaginable. However, in the last 25 years a
group of scientists have been working on it and a new concept is gaining popularity among the scien-
tific community: biometrology. For this reason, this publication aims to bring the reader closer to the
scientific background on the science of measurements applied to biotechnology. A brief introduction
to the topic will be made, addressing it with examples of its different applications to end with the
presentation of a definition focused on the life sciences.
Keywords: biometrology, metrology, biotechnology, quantity, accuracy.
1. INTRODUCCIÓN
Diariamente, convivimos con las siete magnitudes base y sus derivadas, que conforman el Sistema
Internacional de Unidades (SI) y al mismo tiempo coexistimos con la biotecnología. Por citar algunos
ejemplos, la biotecnología es la responsable que un bioquímico tenga disponible diversos biomarca-
dores para determinar un diagnóstico médico, que se pueda llevar adelante un protocolo de RT-PCR
o que se cuenten con una diversidad de kits para el testeo rápido de aquellos que presenten síntomas
compatibles con el COVID-19, que las personas puedan revelar su identidad en caso de descono-
cerla, que podamos tener una vacuna contra el SARS-CoV-2, entre otros. Entonces, ¿Qué relación
tiene la metrología con la biotecnología? ¿Somos conscientes de la importancia de la metrología en
la biotecnología y viceversa?
1
2. DE LA METROLOGÍA FUNDAMENTAL A LA BIOMETRO-
LOGÍA
La humanidad siempre ha necesitado medir para poder evolucionar y los primeros registros del
oficio de medir remontan desde los orígenes de las civilizaciones. En la Tabla 1se resumen los prin-
cipales hitos de la historia de la metrología. El último gran acontecimiento transcurrió el 20 de mayo
del 2019 con la redefinición del SI.
El avance de la biología molecular y la genética durante la segunda mitad del siglo XX ha per-
mitido el desarrollo de técnicas de ingeniería genética que conllevaron a la creación de uno de los
recursos esenciales en los proyectos de investigación biotecnológica: los organismos genéticamente
modificados (OGM). El conjunto de todas esas tecnologías constituye el núcleo de la biotecnología
contemporánea. Sus aplicaciones más destacadas incluyen: el aislamiento e identificación de genes,
tecnologías para su manipulación y conservación, y todas aquellas que permiten la creación de nuevos
genes. Sin embargo, nada de esto hubiese sido posible sin el descubrimiento de la estructura doble
helicoidal del ácido desoxirribonucleico (ADN). El ADN es la molécula responsable de almacenar
nuestra información genética y su estructura fue resuelta por Watson y Crick en 1953. Esta revela-
ción fue clave en el desarrollo posterior de toda la colección de técnicas disponibles utilizadas por
científicos de todo el mundo. Entre ellas tenemos las tecnologías del ADN recombinante en 1973.
El perfeccionamiento de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), para la amplificación ex-
ponencial del ADN, presentada por Mullis en 1984. La clonación de la oveja Dolly en 1996, entre
otras.
TABLA 1: Principales acontecimientos históricos de la metrología.
Año Acontecimiento
1600 a.C. Hallazgos arqueológicos demostraron que China contaba con un sistema métrico decimal
propio [1].
1789 Revolución Francesa: se definió el metro y el kilogramo [1].
1875
Se firmó la Convención del Metro y se creó el Bureau Internacional de Pesas y Medidas
(BIPM). Además, se convocó a un encuentro cada 4 años en la Conferencia General de
Pesas y Medidas (CGPM) y quedó consolidado un Comité Internacional de Pesas y Medidas
(CIPM) [2].
1927 Creación de Comités Consultivos (CC) especializados [3].
1960 1◦CGPM SI conformado por las 6 unidades: segundo, kilogramo, metro, kelvin, ampere y
candela [4]
1971 Incorporación de la última unidad básica del SI: el mol [4].
1990 CIPM comenzó a investigar la viabilidad de las actividades significativas de metrología
química [4]
1993 Creación del Comité Consultivo de Cantidad de Sustancia (CCQM) [4].
2000 Metrólogos Cuestionaban la credibilidad de los resultados de investigaciones sobre las tec-
nologías del ADN recombinante. Se creó el Grupo de Trabajo de Bio-Análisis (BAWG) [4].
2014 División del BAWG y creación de 3 nuevos grupos de trabajo: de Análisis de Ácidos Nu-
cleicos (NAWG), de Análisis de Proteínas (PAWG) y de Análisis de Células (CAWG) [4].
2018 2 6◦CGPM Redefinición del SI en términos de constantes universales de la naturaleza [4].
2019 Redefinición del SI. Nueva definición del mol [5].
Durante la vigésima CGPM en 1995, la bioquímica Mariane Grunberg-Manago brindó un dis-
curso sobre la importancia de las mediciones en sus investigaciones. Allí describió brevemente la
genética humana y cómo ha sido posible la identificación de algunos genes, responsables de enfer-
medades genéticas, mediante el mapeo del genoma humano. Ante una comunidad que quizás nunca
había imaginado la posibilidad de medir fragmentos de ADN, finalizó el discurso con las siguientes
palabras:
“He tratado de mostrarles como la biología molecular necesita la disciplina de la metrología
a la que ustedes mismos están apegados. Durante esta semana, perfeccionarán este arte que es de
2
ustedes” [6].
Estas palabras fueron disparadores para muchos metrólogos que tomaron consciencia de la impor-
tancia de aplicar metrología en biotecnología. Y, además, marcó el nacimiento de lo que hoy podría-
mos denominar la biometrología. Una nueva ciencia donde dos disciplinas se empezaban fusionar,
quedando demostrado que las ciencias de las mediciones iban más allá de la física y la química.
El crecimiento de la biotecnología en la salud, la producción de alimentos, la medicina forense
y la protección del medio ambiente inició un debate en la vigésimo primera CGPM en 1999. Allí
concluyeron que era necesario contar con un sistema metrológico adecuado [7]. Finalmente, en el
sexto encuentro del CCQM, se logró la formación del grupo de trabajo ad-hoc de bioanálisis (BAWG)
[8]. Se propuso el desarrollo y mantenimiento de una estructura de mediciones críticas y patrones para
apoyar a la industria biotecnológica. En 2003, se reunieron y definieron que la cuantificación de ADN
era la primera línea de trabajo con los propósitos de mejorar la comparabilidad de esas mediciones y
de determinar los factores que contribuyen a un resultado preciso y con su correspondiente valor de
incertidumbre. El primer estudio se enfocó en la PCR cuantitativa (qPCR) y luego le siguieron otros
[9].
Desde mediados de los 90, en que se abrió la discusión de la metrología en la biotecnología, los
científicos han estado desarrollando sus proyectos buscando resolver aquellos problemas metrológicos
que nadie antes había enfocado su atención. Han estado trabajando en “Biometrología”. Mientras
tanto es importante destacar que actualmente el CAWG, PAWG y NAWG continúan trabajando con
el propósito de:
“Desarrollar una infraestructura biometrológica que permita obtener resultados cada vez más
precisos, reproducibles y con trazabilidad al SI [5]”.
Los inicios de la biometrología proceden desde fines de los años 90 y sería acertado citar a Helen
Parkes quien cuestionaba la necesidad de una estructura metrológica en las mediciones aplicadas a
las ciencias biológicas [10]. En varias ocasiones dejaba en claro que la falta de reproducibilidad de
las mediciones era un asunto que no se podía pasar inadvertido y las publicaciones que se citan en la
Tabla 2avalan esta afirmación. En la actualidad, H. Parkes continúa aportando nuevos conocimientos
a la comunidad científica, inspirando a las nuevas generaciones a seguir trabajando hacia un objetivo
en común: la biometrología.
¿Será posible considerar metrología en biotecnología? ¿Es un horizonte inalcanzable en nuestros
días? En el siglo pasado pareció ser una meta difícil de conseguir y muy pocas personas eran cons-
cientes de la importancia de la metrología en la biotecnología. Pero, hoy ya es una realidad y aún
queda mucho por trabajar.
3. MENSURANDOS BIOLÓGICOS Y MÉTODOS DE MEDI-
CIÓN
¿Qué se puede medir? ¿Cuáles son los métodos que permiten la caracterización de los mensuran-
dos biológicos? En todo proceso de medición, uno de los requerimientos esenciales es la definición del
mensurando. Dentro de la biotecnología, podemos identificar tres grandes grupos: ácidos nucleicos,
proteínas y entidades celulares. En la Tabla 3, se resumen algunos ejemplos y se listan los métodos
comúnmente utilizados por la comunidad científica.
En los apartados anteriores se mencionó la palabra biometrología y en principio, podríamos defi-
nirla como la metrología aplicada a las ciencias de la vida. No obstante, la existencia de una amplia
variedad de aplicaciones puede hacernos suponer que parecieran no estar relacionadas entre si, pero,
según los trabajos de H. Parkes, se identifica claramente una palabra en común: cuantificar (ácidos
nucleicos, proteínas, lípidos, entre otros). A continuación, en la Tabla 4, se citan ejemplos. Es im-
portante resaltar que la lista es infinita y solo nos centraremos en unos pocos, animando al lector a
continuar con la búsqueda de ellos.
3
TABLA 2: Los inicios de la Biometrología: Trabajos publicados por H. Parkes.
Año Trabajos publicados
1995 Cuantificación de oligonucleótidos mediante hibridación ADN-ADN utilizando biosensores
ópticos [11].
1996 Comparación y calificación de 6 métodos para la extracción rápida de ADN en tejidos ve-
getales [12].
1997 Sondas de oligonucleótidos específicas para la identificación de distintas especies de carnes
en alimentos crudos y cocidos, mediante hibridación ADN - ADN [13]
2000 Creación del BAWG [8].
2001
Programa “Mediciones en Biotecnología” abrió el debate a la comunidad de las biociencias
sobre los beneficios de aplicar conceptos metrológicos, como trazabilidad e incertidumbre
y de contar con mediciones comparables [14].
2003
Inicio de los estudios piloto de PCR cuantitativa (qPCR) para estudiar los factores que
contribuían la variabilidad de los resultados interlaboratorio. Trabajo realizado junto con
miembros del BAWG [10].
2007 −2010 Primera key comparison del BAWG. El objetivo: respaldar las capacidades de calibración y
medición (CMC) para la determinación de ADN plasmídico en solución acuosa [15].
2008-2010 Estudio de la trazabilidad de biomoléculas y biomarcadores en la comparabilidad de medi-
ciones efectuadas para la determinación de diagnósticos médicos [16].
2011
Publicación de un estudio sobre los servicios de medición y las necesidades de compara-
ción para una infraestructura internacional para biociencias y biotecnología. Principalmente
centradas para el sector salud por ser el área de mayor interés del BIPM [17].
2012 −2015 Proyecto sobre metrología para el monitoreo de enfermedades infecciosas, resistencia mi-
crobiana y microorganismos perjudiciales [18].
2013 −2016 Diseño de métodos para la cuantificación de moléculas de ácidos nucleicos, proteínas v
entidades celulares [19].
2018 Evaluación de la PCR digital (dPCR) como método de medición de referencia primario
trazable al SI [20].
2019
Documento sobre los requerimientos necesarios para asegurar la calidad en las muestras
de los pacientes en el contexto de la nueva regulación de diagnóstico in-vitro europeo que
entrará en vigencia en mayo de 2022 [21].
4. BIOMETROLOGÍA: UN NUEVO DESAFÍO PARA LOS ME-
TRÓLOGOS
Los metrólogos que se dedican a la metrología científica fundamental quizás no ven posible que
la biotecnología pueda ser parte de su trabajo. Muchos tienden al desconocimiento de esta aplicación
cuando la realidad es que en un laboratorio de biología molecular todo el tiempo se está midiendo y
detrás de esas mediciones está la metrología.
La falta de reproducibilidad y repetibilidad son dos grandes inconvenientes que a menudo se ob-
servan cuando el mensurando que se quiere medir se trata de una molécula, una proteína o una célula.
Allí es donde la biometrología viene a ocupar su lugar. Resultados que no son reproducibles, común-
mente suelen aparecer cuando se intenta reproducir experimentos que previamente fueron llevados a
cabo por otros científicos o al repetir experimentos utilizando reactivos de distintos proveedores. Otras
de las razones de gran importancia es la complejidad de los sistemas biológicos en el que intervienen
una infinidad de interacciones que suelen ser susceptibles a cualquier variación del entorno. Enton-
ces, es muy común pensar que es imposible aplicar conceptos metrológicos a los sistemas biológicos
debido a la enorme cantidad de variantes que presentan. Sin embargo, hoy en día muchos grupos de
investigación están dedicando todos sus esfuerzos para lograr una estandarización global que conlleve
a producir resultados equivalentes [22]. Especialmente en mediciones en sistemas dinámicos, donde
las rutas metabólicas son independientes, donde procesos sutiles de reconocimiento molecular e inter-
acción están ocurriendo y la desnaturalización y modificaciones post traduccionales de las proteínas
son posibles [23].
4
TABLA 3: Métodos de medición utilizados para mensurandos biológicos.
Mensurando ¿Qué se mide? Ejemplos de métodos de me-
dición
Ácidos Nucleicos Secuencia de bases y longitud - Cantidad -
Cuantificación
qPCR – dPCR. Espectrosco-
pia UV-VIS, de fluorescencia.
DNA Next-Generation sequen-
cing (NGS). RAPD. RFLP
Proteínas
Secuencia de aminoácidos - Cantidad – Cuan-
tificación - Longitud de péptidos y masa - Ac-
tividad enzimática, afinidad de anticuerpos,
etc. - Estructura secundaria y terciaria
Espectroscopia UV-VIS, de
fluorescencia, IR, de Raman.
Dicroísmo circular. RMN. ELI-
SA. FRET. Espectrometría de
masas. Cristalografía de Rayos
X. Electroforesis. Turbidimetría.
Células / Tejidos
Tipificación celular y tamaño - Cantidad –
Cuantificación - Viabilidad y funcionalidad
celular
Citometría de flujo. Cultivos.
Cuantificación directa por mi-
croscopio. Turbidimetría
TABLA 4: Biometrología en diferentes campos de aplicación.
Área del conocimiento Aplicaciones de la Biometrología
Medicina
Cuantificación de biomarcadores para la detección de enfermedades como por
ejemplo Parkinson y Alzheimer [24].
Diagnóstico de mesotelioma pleural maligno [25].
Alimentos y Agricultura Detección de organismos genéticamente modificados (OGM) [26].
Detección de soja genéticamente modificada por qPCR [27].
Desarrollo farmacéutico
Biotecnología farmacéutica: biofármacos derivados de proteínas, ARN, hor-
monas, anticuerpos, entre otros [28].
Diseño de drogas, terapia génica, genómica, proteómica, monitoreo de biopro-
cesos, testeos de toxicidad [9].
Medio ambiente Monitoreo de OGM en el aire [29].
Calidad del agua, monitoreo de la biodiversidad, biorremediación [9].
Análisis clínicos Cuantificación de biomarcadores para diagnóstico de enfermedades [30].
Diagnóstico prenatal, monitoreo de enfermedades [14].
Bioterrorismo Monitoreo de agentes de guerra biológica [14].
Asuntos legales Exámenes de filiación, perfiles forenses [14].
Hasta aquí hemos visto que la biometrología es una ciencia naciente, todavía queda mucho trabajo
por delante. Por fortuna, cada vez son más los científicos toman conciencia de la importancia de
los procesos de medición, de identificar las posibles fuentes de incertidumbre durante el proceso
de medición, de la necesidad de contar con materiales de referencia certificados que nos brinden
resultados trazables al SI en cualquier parte del mundo. Entonces, ¿qué es la biometrología? El 12 de
abril de 2017, en la Massive Analysis and Quality Control Society Conference en los Estados Unidos,
se presentó una definición que establece que la Biometrología es la ciencia de las biomediciones
que permite la comparabilidad global de los resultados de medición bioanalítica de características
biológicas, con trazabilidad a SI, unidad legal o acordada internacionalmente. Por último, ¿qué se
puede cuantificar en biotecnología? En este momento, la respuesta llega hasta los límites que impone
la tecnología existente. Sin embargo, la lista es interminable y este es el desafío por delante de la
biometrología.
5. CONCLUSIONES
En los últimos años, la biotecnología se ha expandido en una diversidad de productos y servicios
que aún continúan creciendo de manera exponencial. Los biometrólogos han estado sentando prece-
dentes con investigaciones cuyas metas principales estaban enfocadas en la validación de las medicio-
5
nes para la cuantificación de ADN, ARN, proteínas, entidades celulares, entre otros. Sin embargo, es
importante destacar que esta nueva ciencia emergente: la biometrología, converge del conocimiento
que las ciencias médicas, físicas, químicas fueron desarrollando a lo largo de la historia de la huma-
nidad. Con este artículo se pretende mostrar que la metrología y la biotecnología son dos ciencias
que trabajan de manera conjunta, afirmando que resta un largo camino por recorrer, investigar y sobre
todo por mejorar.
Finalmente, el resultado de esta investigación nos lleva a pensar que la metrología es una ciencia
que está presente pero invisible en el desarrollo de múltiples áreas de investigación. Atrás va quedando
el paradigma de ciencias que “ trabajan por separado” y se va abriendo la posibilidad de un nuevo
paradigma: “ ciencias básicas que se fusionan para ser ciencias multidisciplinarias” con un único fin:
generar beneficios para todos.
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