Anales AFA Vol. 34 Nro. 3 (Septiembre 2023 - Diciembre 2023) 55-64
NANOPARTÍCULAS DE COBRE PARA DOSIMETRÍA DE RADIACIÓN IONIZANTE
PARA TERANÓSTICA
COPPER NANOPARTICLES FOR IONIZING RADIATION DOSIMETRY FOR
THERANOSTICS
S. Lechón Páez1,2, G. Tubon Usca3, M. Valente 4,2,5 y F. Mattea*6,1,2
1Instituto de Investigación y Desarrollo en Ingeniería de Procesos y Química Aplicada (IPQA), CONICET - Universidad Nacional de
Córdoba, Córdoba, 5000, Argentina
2Laboratorio de Investigación e Instrumentación en Física Aplicada a la Medicina e Imágenes por Rayos X, LIIFAMIR x
, FAMAF,
Universidad Nacional de Córdoba, Córdoba, 5000, Argentina
3Grupo de Materiales Avanzados (GIMA), Ing. Química, Facultad de Ciencias, Escuela Superior Politécnica de Chimborazo,
Riobamba, EC060155, Ecuador.
4Instituto de Física Enrique Gaviola (IFEG), CONICET, FAMAF, Universidad Nacional de Córdoba, Córdoba, 5000, Argentina
5Centro de excelencia en Física e Ingeniería en Salud (CFIS) & Departamento de Ciencias Físicas, Universidad de la Frontera,
Temuco, 4780000, Chile
6Departamento de Química Orgánica, Facultad de Ciencias Químicas, Universidad Nacional de Córdoba, Córdoba, 5000, Argentina
Recibido: 10/02/2023; Aceptado: 30/05/2023
En el presente trabajo se estudia el efecto de la presencia de nanopartículas de cobre infundidas en un sistema dosi-
métrico PAGAT, por medio de un abordaje basado en simulaciones Monte Carlo, empleando el código PENELOPE,
de un sistema compuesto por nanopartículas de cobre estabilizadas y recubiertas con ácido ascórbico. Se caracterizó la
respuesta del sistema al ser irradiado con un haz monoenergético de fotones de 150 keV, representativo de aplicaciones
de ortovoltaje, y se evaluó el efecto de tres factores principales: el tamaño de la nanopartícula de cobre (de 10 a 300
nm), el espesor del recubrimiento (de 25 a 400 nm) y la densidad del recubrimiento (de 1.162 a 1.650 g/mL).
Los resultados indican que existe un ligero aumento en el refuerzo de dosis absorbida en el material de gel dosimétrico
PAGAT en función del tamaño de la nanopartícula, una disminución del refuerzo de dosis en el PAGAT a medida
que aumenta el espesor del estabilizante, y un efecto competitivo, aunque comparativamente menos significativo, de
cambios debido a la densidad del estabilizante. Finalmente, se analizó el espectro de fluencia de fotones para los tres
casos estudiados con el fin identificar y evaluar las líneas de fluorescencia características del cobre confirmando la
presencia de fotones de rayos X característicos derivados de la presencia de las nanopartículas de cobre, cuya presencia
representa un potencial punto de partida para técnicas específicas de imaging.
Palabras Clave: gel polimérico, nanopartículas, teranóstica, simulaciones Monte Carlo.
The present investigation is focused on the effect of copper nanoparticles infused in a PAGAT dosimetry system. Monte
Carlo simulations using the PENELOPE code were employed to analyze a system composed of stabilized copper na-
noparticles coated with ascorbic acid. The system was subjected to irradiation with a 150 keV monoenergetic photon
beam, representative of orthovoltage applications. The study evaluated the influence of three key factors: the size of the
copper nanoparticle (ranging from 10 to 300 nm), the coating thickness (ranging from 25 to 400 nm), and the coating
density (ranging from 1.162 to 1.650 g/mL). The findings indicate a slight increase in dose enhancement with increasing
nanoparticle size. Conversely, an increase in stabilizer thickness leads to a decrease in dose enhancement in the PAGAT
system. The effect of changes in stabilizer density on dose enhancement is found to be less significant. Additionally,
the photon fluence spectrum was analyzed for the three studied cases to identify and evaluate the characteristic fluores-
cence lines of copper. This analysis confirms the presence of characteristic X-rays derived from the presence of copper
nanoparticles, which could potentially serve as a foundation for specific imaging techniques.
Keywords: polymer gel, nanoparticles, theranostics, Monte Carlo simulations.
https://doi.org/10.31527/analesafa.2023.34.3.55 ISSN 1850-1168 (online)
* fmattea@gmail
©2023 Anales AFA
I. INTRODUCCIÓN
En el proceso de la interacción de la radiación con la materia, las cantidades físicas fundamentales son la sección
eficaz y el poder de frenado, magnitudes que deben conocerse con alta precisión dentro del rango de energía de interés.
Estas cantidades físicas fundamentales influyen en las distribuciones angulares y de energía de las partículas primarias y
secundarias dentro del sistema dosimétrico y, en consecuencia, en las distribuciones de dosis correspondientes [1].
A nivel biológico, uno de los efectos de la radiación ionizante es el daño causado en el ADN de las células que
componen el tejido tumoral irradiado, causando la muerte celular. Este efecto permitió el desarrollo de aplicaciones de
radioterapia (RT) y actualmente representa una de las alternativas más habituales para tratamientos oncológicos [2].
Desde el descubrimiento de los Rayos X en 1895, nuevos avances han permitido la optimización de los regímenes
de administración de dosis con el objetivo de generar una mayor eficacia en los tratamientos, minimizar la dosis en
tejidos sanos y reducir los costos del tratamiento simultáneamente. Los objetivos terapéuticos relacionados con la RT a
menudo se resumen utilizando las cinco Rs": la reparación diferencial de células normales y tumorales entre fracciones de
tratamiento (de daños subletales en el ADN), redistribución en donde las células muestran una sensibilidad diferente a la
radiación mientras se encuentran en las distintas fases del ciclo celular, repoblación de células tumorales entre fracciones
de radiación ,reoxigenación de áreas tumorales previamente hipóxicas y radiosensibilización de las áreas tumorales [3].
En los últimos años, se ha estudiado con mucho énfasis la acumulación de nanopartículas (NPs) de elementos con
número atómico Z relativamente alto (como el oro y la plata) [4] en tumores, con el fin de demostrar que la presencia de
NPs puede resultar en un alto nivel de absorción fotoeléctrica y generación de electrones secundarios [5]. Las NPs se han
convertido gradualmente en una opción promisoria para sistemas de administración de fármacos por propiedades como
flexibilidad de diseño, reducción de efectos secundarios tóxicos y mejoramiento de la eficacia in vivo [6].
Las NPs pueden conducir a una mejora o refuerzo de la dosis de rayos X [7], aspecto que depende de la composición,
geometría, y tamaño de las partículas [8], la adsorción de las mismas en las células y la energía de la radiación aplicada
[9]. Además, se ha comprobado que la toxicidad de las nanopartículas en tejidos depende de su morfología. Por ejemplo,
para una forma tubular es mayor que para formas irregulares, siendo la geometría esférica la que presenta menor toxicidad
[10].
Las nanopartículas de oro (AuNPs) son uno de los materiales más utilizados como radiosensibilizadores para aumentar
la eficiencia de la radioterapia debido a su alto número atómico (Z = 79) [11], y al efecto de los electrones secundarios
generados producto de la interacción con la radiación dentro de los tejidos. Por otro lado, las nanopartículas de plata
(AgNPs) se destacan por su versatilidad en comparación con las nanopartículas de oro. Las AgNPs presentan actividad
antitumoral propia, lo cual las convierte en candidatas aptas para mejorar la dosis de radioterapia. Sin embargo, para
garantizar su viabilidad clínica, resulta esencial recubrir estas AgNPs a fin de proporcionar una mejor biocompatibilidad
[12].
Las nanopartículas de cobre (CuNPs) son materiales metálicos en escala nanométrica (≲100 nm), poseen una fuerte
conductividad eléctrica [13], alto punto de fusión, baja migración electroquímica [14] y propiedades prometedoras de
transferencia de calor, ópticas y magnéticas [15]. Las CuNPs son consideradas catalizadores eficientes, con un alto ren-
dimiento, de fácil separación del producto y bajo costo. Estas propiedades las convierte en un material más rentable y
prometedor que el oro y plata. Además, las CuNPs pueden oxidarse fácilmente para formar óxidos de cobre (CuO), que
pueden utilizarse como agentes anticancerígenos, antimicrobianos y antioxidantes al igual que las Cu [16].
Habitualmente, en la síntesis de NPs metálicas se utilizan agentes de recubrimiento y de estabilización para evitar
que las partículas se aglomeren, modifiquen u oxiden. Algunos agentes típicos de recubrimiento son polímeros como
el polietilenglicol, materiales inorgánicos como la sílica [17] o moléculas orgánicas como el ácido ascórbico (Ac. Asc.)
[18]. Más aún, es posible utilizar el agente reductor empleado en la síntesis de las nanopartículas como estabilizante y
recubrimiento si se emplean concentraciones relativas elevadas [18].
Por su parte, la dosimetría de gel ha demostrado ser una técnica útil en el mapeo de distribuciones de dosis tridimen-
sionales (3D) de los planes de tratamiento de terapia con radiaciones ionizantes [19]. La dosimetría de gel polímerica
normóxica promete ser una poderosa herramienta de aseguramiento de calidad para distribuciones de dosis resultantes de
campos severamente asimétricos o geometrías complejas [20].
Con la integración de las nanopartículas inorgánicas a los dosímetros de gel polimérico se busca mejorar la eficiencia y
sensibilidad del sistema procurando alcanzar rangos dinámicos con precisión para dosis bajas. Por lo expuesto, los mate-
riales nanoparticulados con un número atómico alto sirven como potenciadores de dosis. Es más, existen estudios previos
reportando diferentes efectos sobre las reacciones químicas involucradas en dosímetros poliméricos PAGAT cuando se
adicionaron nanopartículas metálicas, afectando a la sensibilidad del material dosimétrico a la dosis de radiación [21]. Por
otro lado, los procesos de fluorescencia de rayos X en sistemas con NPs metálicas con Z intermedios como las AgNPs y
CuNPs poseen un alcance comparativamente menor y más difícil de detectar, por lo que se propone el uso de dosimetría
3D como alternativa para su detección y registro [22].
Por su parte, las simulaciones Monte Carlo han permitido predecir adecuadamente la dosimetría de radiación en RT
inclusive en presencia de NPs [23]. Básicamente, el método Monte Carlo es un algoritmo matemático basado en muestreo
aleatorio para estimar una solución numérica cuando la solución analítica es muy difícil de determinar. En recientes
estudios, se han utilizado diferentes códigos Monte Carlo, como EGSnrc, Geant4 y PENELOPE, que han demostrado ser
TABLA 1: Configuraciones para las simulaciones del sistema dosimétrico consituido por una CuNP, el recubrimiento (Ac. Asc. y agua)
y PAGAT.
Variables de
estudio
Diámetro
de
CuNP
[nm]
Espesor
de Ac.
Asc.
[nm]
Densidad
másica del
recubri-
miento [g
cm3]
Nanopartícula
de cobre
10 100 1.325
50 100 1.325
100 100 1.325
200 100 1.325
300 100 1.325
Recubrimiento
de ácido
ascórbico
100 25 1.325
100 100 1.325
100 250 1.325
100 400 1.325
Densidad del
recubrimiento
100 100 1.162
100 100 1.243
100 100 1.325
100 100 1.487
100 100 1.568
100 100 1.650
efectivos en la dosimetría con NPs [24].
Comprender los efectos que ocurren durante la interacción de las NPs con la radiación ionizante y sus consecuencias,
es decir, determinar la energía de las partículas secundarias generadas (electrones secundarios, electrones Auger y Coster-
Kronig) permitiría contar con un modelo de particular utilidad para el desarrollo de sistemas dosimétricos infundidos
con NPs y con condiciones aptas para la RT. En este contexto, para el presente estudio se realizaron simulaciones Monte
Carlo con el fin de cuantificar las propiedades de realce de la dosis debido a la presencia de CuNPs empleando el código
PENELOPE (versión 2008) [25]. Para ello, se cuantificó la distribución de dosis y fluencia de partículas debido a la
adición de CuNP en un dosímetro polimérico PAGAT, tanto en función del diámetro de la nanopartícula, y del espesor y
densidad del recubrimiento.
II. MÉTODOS Y MATERIALES
Simulaciones Monte Carlo
La configuración utilizada para estudiar el problema consistió en modelar el transporte y el depósito de la dosis en
condiciones simplificadas pero representativas, basadas en tres volúmenes esféricos concéntricos: una esfera interna que
representa la CuNP, una esfera intermedia para el recubrimiento de la CuNP (Ac. Asc. y agua) y una esfera externa para
el material dosimétrico (PAGAT). Las propiedades de cada uno de los cuerpos (volúmenes esféricos) se muestran en la
Tabla 1.
Las tres esferas concéntricas se ubican centradas en el origen de cada uno de los ejes del sistema de coordenadas
Cartesiano (x,y,z)y el haz de irradiación incide fluyendo según la dirección +y. El valor de energía cinética (E) del
haz monoenergético de fotones utilizado es de 150 keV, como un valor representativo de regímenes de ortovoltaje. En la
configuración del sistema simulado se incluyen dos detectores (virtuales) de impacto activo en cada una de las interfaces
entre las esferas de la NP y del recubrimiento, definiendo la adquisición de espectros de fluencia en [0, 150] keV con 1000
bins, lo que representa una resolución en energía de 0.15 keV.
Para determinar la distribución de dosis se define una grilla cúbica con dimensiones de 1000 nm de lado, centrada en el
origen y con 101 voxels en cada eje Cartesiano. Las simulaciones se realizaron adaptando subrutinas del código PENE-
LOPE (versión 2008) con 2×109primarios para cada configuración, utilizando procesadores del Centro de Computación
de Alto Desempeño (CCAD) de la Universidad Nacional de Córdoba, Argentina.
Las dimensiones de las nanopartículas se establecieron considerando rangos típicos según la revisión bibliográfica de la
síntesis de NPs de cobre [26-30]. La Fig. 1presenta un resumen de las dimensiones utilizadas para los casos estudiados,
correspondientes a cada material representado en la geometría de las simulaciones.
La Fig. 2reporta la geometría y configuración de simulación utilizada en el presente estudio, visualizada en la interfaz
gráfica gView provista por la distribución de PENELOPE.
Para la identificación de los eventos de fluorescencia producida en el cobre, se analizaron las energías de los fotones
que impactaron en el detector de impacto ubicado en la interfaz del recubrimiento y el PAGAT. El espectro de fluencia
de fotones se analizó según los valores de energía y ancho a media altura (FWHM) reportados por G. Omyan y col. [30]
FIG. 1: Esquema geométrico simplificado de las configuraciones estudiadas.
FIG. 2: Vista 2D del sistema dosimétrico en gView, representación de los tres materiales.
y presentados en la Tabla 2. De acuerdo con la resolución seleccionada para el detector virtual utilizado, las señales de
fluorescencia K del cobre deberían resumirse en dos señales características con energías alrededor de 8.05 y 8.90 keV,
respectivamente.
En resumen, se consideraron tres parámetros para evaluar la contribución dosimétrica de las CuNPs al sistema de
dosimetría de gel compuesto por el PAGAT y las CuNPs estabilizadas y recubiertas con Ac. Asc.:
1. Tamaño de la CuNP
2. Espesor del recubrimiento
3. Densidad del recubrimiento
Los valores de densidad se seleccionaron para contemplar casos intermedios entre dos situaciones extremas. En un
extremo, el recubrimiento se consideró como una capa de ácido ascórbico sólida con un espesor de 100 nm y con la
densidad reportada para el compuesto puro, en condiciones normales de presión y temperatura, de 1.650 g/cm3, según
reporta el National Center for Biotechnology Information [31]. En el otro extremo se consideró que la capa tiene la
densidad del agua pura. Entre estas dos configuraciones se llevaron a cabo 5 simulaciones con valores de densidad iguales
a 1.1625, 1.2437, 1.3250, 1.4875 y 1.6500 g/cm3.
El fundamento utilizado para considerar a la densidad del recubrimiento como una variable de estudio, radica en que el
ácido ascórbico al actuar como reductor del cobre y como estabilizante de las nanopartículas, interactúa con la superficie
del metal, con las demás moléculas de ácido ascórbico y con las moléculas de agua a través de interacciones físicas y
enlaces puente hidrógeno [18,32-34]. El número de capas de estas moléculas, su ordenamiento y estructura dinámica
añaden una complejidad adicional al sistema de estudio que exceden las capacidades de la simulación Monte Carlo, pero
TABLA 2: Líneas de emisión de fluorescencia K del cobre [21].
Línea Energía [eV] FWHM [eV]
CuKα11 8047.837 2.285
CuKα12 8045.367 3.358
CuKα21 8027.993 2.666
CuKα22 8026.504 3.571
CuKβa8905.532 3.52
CuKβb8903.109 3.52
CuKβc8908.462 3.55
CuKβd8897.387 8.08
CuKβe8911.393 5.31
intentan ser contempladas al analizar el efecto que tendría una diferencia en la densidad en un rango amplio que contenga
al valor de densidad real del recubrimiento.
Para estudiar y aislar el efecto que genera la incorporación de CuNPs en el sistema dosimétrico PAGAT, es decir,
estudiar como contribuiría en la cantidad de interacciones en el sistema dosimétrico propuesto y, en consecuencia, en
la dosis, se simuló una configuración que consiste exclusivamente de un volumen (esférico, de 1 cm de diámetro) de
PAGAT sin CuNPs ni recubrimiento de Ac. Asc. El material para el dosímetro de PAGAT está constituído de%65.005
hidrógeno,%31.096 oxígeno,%3.003 carbono,%0.884 nitrógeno,%0.006 fósforo,%0.003 azufre y%0.006 cloro [1].
Procesamiento de datos
Los resultados (outputs) provistos por parte del código PENELOPE proporcionan la estimación para el valor de dosis
(DMC) a partir de la siguiente expresión:
DMC(z) = ⟨Dk⟩ ± 3σDk→para :zk−1<z<zk.
Y,
⟨Dk⟩=⟨Ek⟩
ρA(zk−zk−1),σDk =σEk
ρA(zk−zk−1)(1)
donde: Aes el área transversal a la dirección de propagación de los volúmenes de conteo (voxels), ρes la densidad másica
de los volúmenes de conteo y (zk,zk−1)representa un intervalo de profundidad de cada voxel. ⟨Ek⟩refiere al valor de
expectación de la energía depositada en el k-ésimo voxel. Además toda magnitud es reportada luego de ser normalizada
por la cantidad de shower o partículas primarias.
Para analizar el efecto de los diferentes parámetros sobre la dosis en el volumen de PAGAT, se cuantificó la dosis en
los voxels de PAGAT correspondientes a las regiones del entorno, i.e. excluyendo los volúmenes de la nanopartícula y
su recubrimiento. Además, para propósitos comparativos, se calculó también la razón de dosis en PAGAT respecto de un
caso de referencia.
Por último, la incertidumbre en los valores de dosis se determinó mediante la teoría de propagación de errores, repor-
tando incertezas correspondientes a tres desviaciones estándar (σ) , i.e. 3σ.
III. RESULTADOS Y DISCUSIONES
Preliminarmente, y con el fin de facilitar la intercomparación, se tomó como caso de referenecia a la distribución
de dosis para una CuNP de 100 nm de diámetro con un espesor de recubrimiento de 100 nm de ácido ascórbico y se
compararon los resultados de los demás casos en relación a esta referencia, con y sin CuNPs en el gel PAGAT. Los
resultados de las distribuciones de dosis obtenidas en estos casos se presentan en la Fig. 3.
Nótese la diferencia cualitativa entre los resultados en ausencia (sub-Fig. 3 (a)) o presencia (sub-Figs. 3 (b) y(c)) de
CuNP y su recubrimiento. Considerando el caso que solo contiene PAGAT (sub-Fig. 3 (a)), el haz primario filiforme
ingresa al volumen de gel dosimétrico y avanza de manera preponderantemente rectilínea provocando una distribución
espacial de dosis absorbida casi exclusivamente delimitada a la trayectoria rectilínea, no evidenciandose -más allá de la
atenuación inherente a medida que el haz avanza en profundidad- las contribuciones hacia el entorno derivadas de la
generación de contribuciones de scattering lateral, hacia adelante y atrás, como se observa con la presencia de CuNP y
su recubrimiento (sub-Figs. 3 (b) y(c)). La diferencia en secciones eficaces, principalmente debidas al mayor número
atómico del Cu (Z=29), comparativamente con los elementos orgánicos del PAGAT (Zde los constituyentes principales
≲8), implica una mayor cantidad de interacciones, así como una mayor cantidad promedio de energía transferida y de
desviación angular media por colisión, al reemplazar la región dentro del volumen de PAGAT por la CuNP.
En consecuencia, en presencia de CuNP (sub-Figs. 3 (b) y(c)) se produce una gran cantidad neta de partículas secun-
darias, y a su vez éstas presentan inclusive distribución de direcciones de movimiento -componentes de momento lineal-
de mayor desviación relativa a la dirección de incidencia del haz primario, i.e., con una amplia distribución angular. De
este modo, se explica el mecanismo de transferencia de energía, ergo depósito de dosis, el que resulta incrementado en
las regiones del entorno de la CuNP (sub-Figs. 3 (b) y(c)), en comparación con el caso de PAGAT homogéneo, i.e. en
ausencia de CuNP (sub-Fig. 3 (a)).
La Fig. 4reporta el espectro de fluencia de fotones obtenidos para el caso de referencia, al contabilizar los fotones
que emergen del recubrimiento de ácido ascórbico y alcanzan las regiones de gel dosimétrico PAGAT. En el espectro
se puede observar claramente la presencia de los fotones primarios (haz incidente de 150 keV), así como también otras
componentes de varios keV de energía, producidas por dispersión de los fotones primarios, y otros señales con energías
entre 8 a 9 keV, que de acuerdo con los valores de energía presentados en la Tabla 2, energéticamente son compatibles
con las líneas de fluorescencia características Kdel Cu. Considerando que la interacciones de tipo Compton y Rayleigh
presentan para este regimen energético comportamientos suaves y monótonos, el incremento de la señal en el rango 8-9
keV resulta no solo compatible sino atribuible al efecto fotoeléctrico, es decir que se trata de rayos X característicos, en
(a) (b)
(c)
FIG. 3: Distribución de dosis para: (a) una CuNP de 100 nm (de diámetro) con un recubrimiento de 100 nm de ácido ascórbico (b)
una CuNP de 100 nm sin recubrimiento y (c) solo el sistema dosimétrico PAGAT.
este caso derivados de excitaciones en la capa K de Cu. Se puede apreciar un comportamiento similar para las líneas que
sobresalen -por varios órdenes de magnitud- del comportamiento de fondo en el rango entorno a 1 keV, que representan
emisiones K de elementos livianos (orgánicos del PAGAT y ácido ascórbico) y líneas LαyLβde la capa L del Cu.
FIG. 4: Espectro de fluencia de fotones para el caso de referencia con una CuNP de 100 nm de diámetro y 100 nm de espesor de ácido
ascórbico, inmersos en un entorno de gel polimérico PAGAT.
Variación de la densidad del recubrimiento de la CuNP.
La Fig. 5, en sus sub-Figs. (a) a(c), reporta la distribución de dosis obtenida para cada caso de estudio. A simple
vista, no resulta evidente identificar diferencias significativas al variar la densidad del agente estabilizante, por ello se
cuantifica la dosis media en el volumen de PAGAT correspondiente al entorno de la CuNP, en función de la densidad
del recubrimiento, como se reporta en la sub-Fig. (d), lo que facilita la interpretación dosimétrica cuantitativa al variar la
densidad del recubrimiento.
Por tanto, se verifica que para el rango de densidades del recubrimiento (coating) dentro de los espesores correspon-
dientes estudiados, éste parámetro no supone un efecto significativo en la dosis en el entorno (de PAGAT) de la CuNP.